Представленная информация по лекарственным препаратам предназначена для врачей и работников здравоохранения

АФИНИТОР® (AFINITOR®)

код ATX: L01XE10  

everolimus

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, плоские, продолговатые, с фаской, с тиснением 'NVR' на одной стороне и 'LCL' - на другой.    1 таб.
эверолимус (стабилизированный 0.2% бутилгидрокситолуолом)    2.5 мг


Вспомогательные вещества:  лактоза безводная - 71.875 мг, кросповидон - 25 мг, гипромеллоза - 22.5 мг, лактозы моногидрат - 2.45 мг, магния стеарат - 625 мкг, бутилгидрокситолуол - 55 мкг.

10 - блистеры (3) - пачки картонные.

Таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, плоские, продолговатые, с фаской, с тиснением 'NVR' на одной стороне и '5' - на другой.    1 таб.
эверолимус (стабилизированный 0.2% бутилгидрокситолуолом)    5 мг


Вспомогательные вещества:  лактоза безводная - 143.75 мг, кросповидон - 50 мг, гипромеллоза - 45 мг, лактозы моногидрат - 4.9 мг, магния стеарат - 1.25 мг, бутилгидрокситолуол - 110 мкг.

10 - блистеры (3) - пачки картонные.
10 - блистеры (6) - пачки картонные.
10 - блистеры (9) - пачки картонные.

Таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, плоские, продолговатые, с фаской, с тиснением 'NVR' на одной стороне и 'UHE' - на другой.    1 таб.
эверолимус (стабилизированный 0.2% бутилгидрокситолуолом)    10 мг


Вспомогательные вещества:  лактоза безводная - 287.5 мг, кросповидон - 100 мг, гипромеллоза - 90 мг, лактозы моногидрат - 9.8 мг, магния стеарат - 2.5 мг, бутилгидрокситолуол - 220 мкг.

10 - блистеры (3) - пачки картонные.
10 - блистеры (6) - пачки картонные.
10 - блистеры (9) - пачки картонные.


Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы


Фармакологическое действие


Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы.


Показания к применению препарата АФИНИТОР®


— распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии;

— распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы;

— гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе, в комбинации с ингибитором ароматазы, после предшествующей эндокринной терапии;

— субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли;

— ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.

Режим дозирования


Афинитор® следует принимать внутрь 1 раз/ ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить. Если пациенты по состоянию здоровья не могут проглотить таблетку целиком, Афинитор® рекомендовано полностью растворить в стакане с водой (примерно 30 мл), осторожно помешивая, непосредственно перед приемом. После приема стакан рекомендуется ополоснуть тем же количеством воды и получившийся раствор выпить, чтобы обеспечить прием полной дозы препарата.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект и нет признаков непереносимой токсичности.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии: распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы

Рекомендуемая доза препарата Афинитор® составляет 10 мг 1 раз/ При развитии тяжелых и/или труднопереносимых побочных реакций следует снизить дозу препарата Афинитор® до 5 мг/ и/или временно прекратить терапию препаратом до разрешения клинической симптоматики нежелательных явлений с последующим восстановлением применения препарата в исходной дозе.

При применении одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Афинитор® следует снизить до 5 мг/ При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений у больных, получающих препарат одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина, дозу препарата Афинитор® необходимо уменьшить до 5 мг/ через день.

При одновременном применении эверолимуса с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина доза препарата может быть повышена по решению врача постепенно с 10 мг/ до 20 мг/ (величина пошагового увеличения дозы - 5 мг (1 раз в 7-14 дней)).

Предполагается, что при применении препарата Афинитор® в дозе 20 мг одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина не будет наблюдаться снижения AUC эверолимуса (однако это не подтверждено клиническими данными). При прекращении терапии мощными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина Афинитор® следует назначать в дозе, в которой пациент принимал его до начала лечения индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина.

Ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

Рекомендуемая доза препарата Афинитор® составляет 10 мг 1 раз/

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА), ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3 лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли

Пациентам, получающим терапию эверолимусом по поводу СЭГА, следует контролировать концентрацию эверолимуса в крови. Титрование дозы может потребоваться для достижения оптимального терапевтического эффекта. Дозы, которые хорошо переносятся и эффективны, у пациентов варьируют. Сопутствующая терапия противоэпилептическими препаратами может влиять на метаболизм эверолимуса и индивидуальную переносимость препарата.

Рекомендуемые начальные дозы препарата Афинитор® у пациентов с СЭГА отражены в таблице 1.

Таблица 1Площадь поверхности тела    Начальная суточная доза
0.5 м2- 1.2 м2    2.5 мг
1.3 м2-2.1 м2    5 мг
? 2.2 м2    7.5 мг


Концентрацию эверолимуса в крови следует оценить приблизительно через 2 недели после начала лечения. Минимальная терапевтическая концентрация препарата в крови должна находиться в диапазоне 5-15 нг/мл. Если концентрация эверолимуса ниже 5 нг/мл, доза препарата может быть увеличена на 2.5 мг/ каждые 2 недели с учетом переносимости препарата.

После начала терапии препаратом Афинитор® объем опухоли СЭГА следует оценивать каждые 3 месяца. При индивидуальном подборе дозы следует учитывать ответ опухоли на лечение, концентрацию эверолимуса в крови и индивидуальную переносимость препарата. Было показано, что уменьшение объема СЭГА достигается и при концентрации препарата в крови менее 2 нг/мл; в случае достижения ожидаемого эффекта дополнительное повышение дозы может не потребоваться.

Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых побочных реакций может потребовать временного уменьшения дозы или прекращения терапии. Если требуется снижение дозы у пациентов, получающих Афинитор® в дозе 2.5 мг/, возможно применение режима дозирования с приемом препарата через день.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении эверолимуса и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов Р-гликопротеина. При применении одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Афинитор® следует снизить на 50%. Дальнейшее снижение дозы может потребоваться при развитии тяжелых и/или труднопереносимых побочных реакций. Концентрацию эверолимуса следует проконтролировать через 2 недели после присоединения к терапии умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов Р-гликопротеина. При прекращении терапии умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 или ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Афинитор® следует вернуть к исходной и через 2 недели определить концентрацию эверолимуса в плазме крови.

Следует избегать одновременного назначения эверолимуса и мощных индукторов изофермента CYP3A4. При назначении препарата Афинитор® одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, противоэпилептическими препаратами) может потребоваться увеличение дозы препарата Афинитор® для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл. Если концентрация эверолимуса ниже 5 нг/мл и препарат хорошо переносится пациентом, суточную дозу можно увеличивать на 2.5 мг каждые 2 недели, при этом следует контролировать концентрацию эверолимуса в крови. При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу препарата Афинитор® следует вернуть к исходной, и через 2 недели определить концентрацию эверолимуса в плазме крови.

Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса в крови у пациентов с СЭГА

У пациентов с СЭГА следует мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови с использованием валидированных биоаналитических методов жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса следует проводить в сроки через 2 недели после начала терапии, после любого изменения дозы препарата или присоединения к терапии ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 или появления признаков нарушения функции печени. Минимальная терапевтическая концентрация эверолимуса в крови должна находиться в пределах 5-15 нг/мл. Дозу необходимо титровать до достижения значения минимальной терапевтической концентрации (5-15 нг/мл) с учетом переносимости терапии пациентом.

Пациенты в возрасте до 18 лет

Афинитор® не следует назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет по показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый рак молочной железы (отсутствие данных по эффективности и переносимости). Эверолимус не рекомендуется назначать пациентам младше 18 лет с ангиомилипомой почки при отсутствии у них субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы.

При лечении СЭГА у детей старше 3 лет с площадью поверхности тела более 0.58 м2 и подростков рекомендованные дозы такие же, как и для лечения взрослых пациентов с СЭГА.

Пациенты в возрасте ? 65 лет

Коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

При распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке или метастатических нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, при гормонозависимом распространенном раке молочной железы, при ангиомиолипоме почки, ассоциированной с туберозным склерозом у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7.5 мг/ У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза - 2.5 мг/ У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. В случаях, когда потенциальная польза превышает риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2.5 мг/

При субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах, ассоциированных с туберозным склерозом Афинитор® противопоказан к применению у пациентов нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Рекомендуемые начальные дозы эверолимуса у пациентов с печеночной недостаточностью с СЭГА представлены в таблице 2.

Таблица 2.Площадь поверхности тела    Легкая степень нарушения функции печени (класс А)    Умеренная степень нарушения функции печени (класс В)
0.5 м2- 1.2 м2    2.5 мг 1 раз в 2 дня (через день)    Не рекомендован
1.3 м2 -2.1 м2    2.5 мг/    2.5 мг 1 раз в 2 дня (через день)
? 2.2 м2    2.5 мг/    2.5 мг/



Побочное действие


Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы

При применении препарата наиболее частыми побочными реакциями (частота ?10%) являлись (по мере убывания частоты встречаемости): стоматит, кожная сыпь, диарея, повышенная утомляемость, инфекции, астения, тошнота, периферические отеки, снижение аппетита, головная боль, пневмонит, изменение восприятия вкуса, носовое кровотечение, воспаление слизистых оболочек, рвота, зуд, кашель, одышка, сухость кожи, поражение ногтей и повышение температуры тела. Наиболее частыми побочными реакциями 3-4 степени тяжести (частота ?2%) были: стоматит, повышенная утомляемость, диарея, инфекции, пневмонит и сахарный диабет.

Определение частоты побочных реакций, возникавших при приеме препарата Афинитор® в дозе 10 мг/: очень часто (?1/10), часто (?1/100 и <1/10), нечасто (?1/1000 и <1/100), редко (?1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции (оппортунистические инфекции, обострение вирусного гепатита В).

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита, уменьшение массы тела; часто - дегидратация.

Со стороны эндокринной системы: часто - обострение имеющегося сахарного диабета; нечасто - впервые выявленный сахарный диабет.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - кровотечения, повышение АД; нечасто - тромбоз глубоких вен, хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: очень часто - изменение восприятия вкуса, головная боль, головокружение; нечасто - потеря вкусовой чувствительности.

Со стороны психики: часто - бессонница.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, отек век.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, пневмонит (включая альвеолит, интерстициальную болезнь легких, альвеолярные легочные кровотечения, инфильтрацию легких, легочную токсичность), носовое кровотечение, одышка; часто - легочная эмболия, кровохарканье; нечасто - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление языка и слизистой оболочки полости рта), диарея, тошнота, рвота; часто - сухость во рту, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия, почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание в дневное время суток.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, сухость кожи, зуд, поражение ногтевых пластин; часто - угревая сыпь, синдром ладонно-подошвенной зритродизэстезии, эритема.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.

Общие нарушения: очень часто - повышенная утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, повышение температуры тела, снижение массы тела; часто - боль в груди; нечасто - медленное заживление ран.

Аллергические реакции: при применении эверолимуса отмечались случаи развития повышенной чувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, 'приливами' крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей и языка без или с нарушением дыхания).

Со стороны лабораторных показателей: ? 10% (по мере убывания) - снижение гемоглобина, лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; повышение концентрации холестерина, триглицеридов, глюкозы, повышение активности ACT, повышение креатинина, повышение активности АЛТ, повышение билирубина в сыворотке крови, гипофосфатемия и гипокалиемия. Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степеней тяжести. Тяжелые (4 степени) отклонения включали лимфопению (2.2%), снижение гемоглобина (2%), гипокалиемию (2%), нейтропению (<1%), тромбоцитопению (<1%), гипофосфатемию (<1%), а также повышение креатинина (1%), холестерина (<1%), активности ACT (<1%), АЛТ (<1%), билирубина (<1%), глюкозы (<1%) в сыворотке крови.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы

Наиболее часто (? 10%): инфекционные заболевания, стоматит, повышение температуры тела, акнеформный дерматит, диарея, акне, кашель, повышение содержания триглицеридов в крови (43%), лейкопения (54%).

Побочные реакции 3 степени тяжести были представлены инфекциями (в единичных случаях - синусит, пневмония, зубная инфекция, бронхит вирусной этиологии), единичными случаями стоматита и лейкопении. Побочные реакции 4 степени тяжести не были зарегистрированы.

Определение частоты побочных реакций при применении препарата Афинитор®: очень часто (?1/10), часто (?1/100 и < 1/10), нечасто (? 1/1000 и <1/100), редко (? 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекционные заболевания (инфекции верхних дыхательных путей, синусит, отит).

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, часто - воспаление глотки, дыхательные расстройства.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит, диарея; часто - гастрит, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - акнеформный дерматит, акне; часто - сухость кожи, розовый лишай.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головокружение.

Со стороны психики: часто - беспокойство.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия.

Со стороны органа зрения: часто - гиперемия глаз.

Общие реакции: очень часто - повышение температуры тела, часто - воспаление слизистых оболочек, слабость, периферические отеки.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение концентрации триглицеридов в крови, лейкопения, часто - снижение концентрации иммуноглобулина G в крови.

Основные нарушения лабораторных показателей, не указанные в качестве побочных эффектов

В единичных случаях - повышение активности ACT и снижения абсолютного количества нейтрофилов 3 степени тяжести. Побочных реакций 4 степени тяжести не было зарегистрировано. Среди изменений лабораторных показателей, наблюдаемых более чем у 1 пациента, отмечались: повышение активности ACT (89%), повышение концентрации общего холестерина в плазме крови (64%), повышение активности АЛТ (43%), повышение концентрации глюкозы (25%), креатинина(11%), снижение концентрации гемоглобина (39%), глюкозы (29%), тромбоцитопения (21%). Большинство из вышеописанных побочных реакций были 1 степени тяжести.

Ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

Наиболее часто (частота (?1/10%): стоматит, гиперхолестеринемия, акне, повышенная утомляемость, анемия, повышение активности ЛДГ в плазме крови, лейкопения и тошнота. Наиболее частые побочные реакции 3-4 степени тяжести (частота ? 2%): стоматит, аменорея. Один летальный случай был зарегистрирован у пациента, получавшего Афинитор®; смерть явилась следствием эпилептического статуса. Связи между причиной смерти и приемом препарата Афинитор® отмечено не было.

Определение частоты побочных реакций, возникавших при приеме препарата Афинитор® в дозе 10 мг/: очень часто (?1/10), часто (?1/100 и <1/10), нечасто (?1/1000 и <1/100), редко (?1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции мочевыводящих путей, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, часто - тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, изменение восприятия вкуса, утрата вкусовой чувствительности.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, пневмонит, носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление языка и слизистой оболочки полости рта), тошнота; часто - диарея, рвота, боль в животе, метеоризм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - акне, часто - акнеформный дерматит, сухость кожи, папулы.

Со стороны репродуктивной системы: часто - аменорея, нерегулярный менструальный цикл, маточные кровотечения, влагалищные кровотечения, опсоменорея.

Общие нарушения: очень часто - повышенная утомляемость.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - острая почечная недостаточность.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение активности ЛДГ; часто - гипофосфатемия, гиперлипидемия, дефицит железа; ?10% (по мере убывания) - снижение гемоглобина в сыворотке крови, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ACT, AЛT, по